19年后，印第安纳琼斯博士再次启程，旨在将埃克托王国遗失的水晶骷髅头骨归还原地——传说中，归还圣物者将被赐予巨大力量。在琼斯的老友奥克斯发现水晶头骨前，这一切还只是传说。可奥克斯之后却不知何故丧失了心智，并落入苏联特工队的手中。为首的冷酷女间谍艾瑞娜）深深着迷于所谓的神秘力量，她胁迫琼斯一行人与其共同前往亚马逊流域，找寻失落的黄金城埃克托王国。在秘鲁密林，琼斯等人和苏军展开酣畅淋漓的战斗，其间还伴随着沼泽、食人蚁、原始土著攻击等致命威胁，在他们历经千难万险，最终踏入密室的那一刻，世界上最奇异的景象出现了. 洛哈特（戴恩德哈恩 Dane DeHaan 饰）被派往位于阿尔卑斯山的一间疗养院中，接回在此疗养的公司CEO。在回程的路上，洛哈特遭遇了车祸，左腿骨折，无奈之下，他只得在疗养院中暂时停留养病。在疗养院中，洛哈特结识了神秘的少女汉娜（米娅高斯 Mia Goth 饰）疗养院中诡异的气氛和洛哈特周围发生的接二连三的科学无法解释的事件让洛哈特开始对疗养院的经营性质产生了怀疑。汉娜和主治医生福尔摩（詹森艾萨克 Jason Isaacs 饰）之间的暧昧关系更让洛哈特察觉到事件的不单纯。终于，洛哈特识破了隐藏在这间疗养院之中的秘密，与此同时，他的噩梦也开始了。 十个演员为了100万美元参加真人秀节目。他们要做的只是从三个杀手中生存下来......